Resumen de: Una visión general de las mutaciones de CALR y CSF3R y una propuesta de revisión de los criterios diagnósticos de la OMS para las neoplasias mieloproliferativas
por la Dra. Angela Fleischman
Cada vez sabemos más sobre las mutaciones que adquieren las células cancerosas, algo que resulta especialmente evidente en los tumores hematológicos. Recientemente, se han identificado mutaciones de la calreticulina en la mayoría de los pacientes con NMP que no presentan la mutación JAK2V617F. Además, se han identificado mutaciones en el gen CSF3R —el receptor de superficie celular que permite a las células responder al factor de crecimiento granulocítico G-CSF— en pacientes con leucemia neutrofílica crónica (CNL).
Estas mutaciones deberían incorporarse a los criterios diagnósticos de estas enfermedades sin menoscabar la importancia de la patología de la médula ósea y el cuadro clínico como criterios diagnósticos fundamentales.
Este artículo de Tefferi et al. analiza la identificación y la importancia de las mutaciones de calreticulina y CSF3R en las neoplasias mieloproliferativas (NMP) y la neoplasia de células de la línea linfocítica (NCL), y propone cómo deberían incorporarse estas mutaciones a los criterios diagnósticos actuales de la OMS para las neoplasias mieloproliferativas.
CALRETICULINA (el gen se denomina CALR y la proteína, CRT)
La identificación de mutaciones en la calreticulina en las neoplasias mieloproliferativas (NMP) resultó algo inesperada, ya que hasta entonces no se conocía ninguna función de la calreticulina en las neoplasias mieloides. La calreticulina es conocida por su papel en el desarrollo cardíaco y actúa como una señal de «cómeme» en las células estresadas y moribundas, lo que permite su rápida fagocitación por parte de los macrófagos (células inmunitarias encargadas de combatir las infecciones).
Dos grupos identificaron simultáneamente mutaciones en el gen de la calreticulina; sus hallazgos se presentaron uno tras otro en la sección de comunicados de última hora del congreso de la ASH de este año y ambos se publicaron en línea 
en el New England Journal of Medicine esa misma mañana. Al igual que la mutación JAK2V617F, las mutaciones en la calreticulina se producen en una célula madre sanguínea.
Las mutaciones de la calreticulina están presentes en aproximadamente el 25 % de los pacientes con ET y en alrededor del 35 % de los pacientes con PMF. Las mutaciones de la calreticulina no están presentes en pacientes con la mutación JAK2V617F, lo que explica por qué no se observan en la PV. Entre los pacientes JAK2 negativos, las mutaciones de la calreticulina están presentes en un 67-88 %. En la actualidad, casi todos los pacientes con NMP presentan una mutación identificable.
Existen algunas diferencias clínicas que distinguen a las neoplasias mieloproliferativas (NMP) con mutación de la calreticulina de las que presentan mutación del gen JAK2. Varios grupos de investigación han observado que los pacientes con mutación de la calreticulina presentan recuentos plaquetarios más elevados y niveles de hemoglobina más bajos, además de una edad de diagnóstico más temprana. Los pacientes con mutación de la calreticulina también pueden presentar un menor riesgo de coágulos sanguíneos. Muchos grupos también están investigando si existen diferencias en la supervivencia y en el riesgo de transformación a mielofibrosis entre los pacientes con mutación de calreticulina y los que no la presentan.
CSF3R (también conocido como G-CSFR o receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos)
El CSF3R es el receptor de superficie celular que permite a las células responder al factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), lo que da lugar al crecimiento de granulocitos (también conocidos como neutrófilos) a partir de sus células progenitoras. Esta hormona de crecimiento se utiliza con fines terapéuticos para estimular el crecimiento de neutrófilos en afecciones como la neutropenia congénita grave (SCN), en la que los pacientes presentan un recuento de neutrófilos extremadamente bajo. El uso del G-CSF salva a los pacientes con SCN de infecciones mortales, pero, lamentablemente, muchos de estos pacientes con SCN desarrollan leucemia (LMA) con mutaciones en el CSF3R. Las mutaciones hereditarias en el CSF3R (lo que significa que estas personas nacen con la mutación) también se han descrito anteriormente en familias con recuentos elevados de neutrófilos y se han descrito como mutaciones adquiridas en la LMA. En 2013, se identificaron mutaciones en el gen CSF3R en un porcentaje considerable de pacientes con leucemia neutrofílica crónica (CNL) y LMC atípica (aLMC). Se identificaron dos clases de mutaciones (denominadas «proximales a la membrana» y «truncantes»). Las células mutantes proximales a la membrana son sensibles al inhibidor de JAK ruxolitinib, mientras que las mutaciones truncadas eran sensibles al dasatinib, un fármaco utilizado en la LMC. Esto pone de relieve que identificar qué mutación concreta presenta un paciente es importante para ayudar a orientar la elección de fármacos para ese paciente.
PROPUESTAS DE REVISIÓN DE LOS CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LA PV, la ET y la PMF
La mutación JAK2 forma parte de los criterios diagnósticos de las neoplasias malignas de la sangre (NMS) desde 2008. La presencia de JAK2V617F es un criterio principal para el diagnóstico de la PV y un criterio secundario para el diagnóstico de la ET o la PMF. La morfología de la médula ósea se incluyó como criterio secundario en la PV y como criterio principal en la ET y la PMF. Los autores sostienen que la presencia de mutaciones de calreticulina no debe sustituir a la morfología de la médula ósea, sino que debe añadirse a la lista de «marcadores clonales».
En la práctica clínica habitual, los autores sugieren que el cribado comience por la mutación JAK2V617F. Si el resultado es negativo, se deben analizar las mutaciones del exón 12 del gen JAK2 en pacientes con sospecha de PV (siempre que los niveles séricos de epoína sean bajos). En pacientes con sospecha de ET o PMF, el siguiente paso, si la prueba de JAK2V617F es negativa, debe ser el cribado de mutaciones de la calreticulina. Si la situación clínica del paciente es muy compatible con la PV y presenta la mutación JAK2V617F, es posible que la biopsia de médula ósea no sea absolutamente necesaria para el diagnóstico. En el caso de la ET y la PMF, siempre debe realizarse una biopsia de médula ósea.
Resumen sobre las mutaciones de CALR y CSF3R y propuesta de revisión de los criterios diagnósticos de la OMS para las neoplasias mieloproliferativas (versión clínica)
Resumen
Las mutaciones específicas de cada enfermedad facilitan la precisión diagnóstica y el descubrimiento de dianas farmacológicas. En las neoplasias mieloproliferativas (NMP), el mejor ejemplo de ello es la mutación BCR-ABL1 asociada a la leucemia mieloide crónica. Hasta la fecha, ninguna otra mutación en las NMP ha demostrado un grado similar de precisión diagnóstica o relevancia terapéutica. Sin embargo, las mutaciones de JAK2 y KIT se detectan en más del 90 % de los pacientes con policitemia vera y mastocitosis sistémica, respectivamente, y, por lo tanto, se utilizan como marcadores clonales de alta sensibilidad en estas enfermedades. Las mutaciones de JAK2 y MPL también se producen en la trombocitemia esencial (TE) y la mielofibrosis primaria (MFP), pero su valor diagnóstico está limitado por una sensibilidad y especificidad subóptimas.
La laguna existente en el diagnóstico molecular de la ET/PMF sin mutaciones en JAK2/MPL se ha subsanado ahora en parte gracias al reciente descubrimiento de mutaciones en la calreticulina (CALR) en la mayoría de estos casos. Sin embargo, la morfología de la médula ósea sigue siendo la base diagnóstica fundamental y resulta esencial para distinguir la ET de la PMF prefibrótica y para diagnosticar a los pacientes que no expresan JAK2, MPL ni CALR (triple negativo). El año 2013 también se caracterizó por la descripción de mutaciones en CSF3R en la mayoría de los pacientes con leucemia neutrofílica crónica (CNL). En este artículo, abogamos por la inclusión de las mutaciones en CALR y CSF3R en el sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud para la ET/PMF y la CNL, respectivamente. Leukemia, artículo aceptado, vista previa en línea, 20 de enero de 2014. doi:10.1038/leu.2014.35. Enlace al resumen
Una revisión de los criterios diagnósticos de la policitemia vera
Resumen
El objetivo de esta revisión es analizar de forma crítica la validez y la aplicabilidad clínica de los tres principales sistemas de clasificación diagnóstica de la policitemia vera (PV), es decir, los propuestos por el Grupo de Estudio de la Policitemia Vera (PVSG), el Comité Británico de Normas en Hematología (BCSH) y la Organización Mundial de la Salud (OMS). Se presta especial atención a cuál de los tres parámetros de glóbulos rojos (hemoglobina [HB], hematocrito [HCT] y masa de glóbulos rojos [RCM]) debe utilizarse como rasgo diagnóstico característico de la PV. La versión revisada del BCSH empleó un nivel de HCT persistentemente elevado como primer criterio diagnóstico, en combinación con la presencia de una mutación JAK2V617F. Por otro lado, la clasificación de la OMS utilizó un valor elevado de HB como sustituto del aumento de la RCM en asociación con marcadores moleculares y, por primera vez, se incluyó la morfología de la médula ósea (BM) como criterio secundario.
Existe una controversia y un debate en curso en torno al uso de determinados valores umbral para el HCT y la HB como marcadores sustitutivos de la RCM, así como sobre la existencia de la enfermedad prodrómica-latente, la denominada PV enmascarada (mPV). Se ha demostrado que la mPV puede identificarse en pacientes que no alcanzan los niveles umbral de HB o HCT exigidos tanto por los criterios de la OMS como por los del BCSH. Estos casos presentan las mismas características clínicas basales que la PV manifiesta, pero con una supervivencia peor. Una reevaluación crítica de los criterios de la OMS podría sugerir bien reducir los umbrales de HB, bien considerar los valores de HCT como criterio diagnóstico principal, al igual que en el BCSH, en asociación con la mutación JAK2V617F. La utilidad clínica de utilizar el HCT como variable de referencia se ve respaldada también por los resultados de ensayos clínicos que recomiendan explícitamente utilizar el umbral de HCT para el seguimiento del tratamiento. En casos dudosos, como en la PVm, deben realizarse obligatoriamente biopsias de médula ósea junto con análisis de mutaciones. Leukemia, publicación anticipada en línea, 17 de enero de 2014; doi:10.1038/leu.2013.380.
Información sobre el autor (ambos resúmenes)
[…] https://pvreporter.com/proposed-revision-of-who-diagnostic-criteria-for-mpns/ […]